La famille Little décide d'offrir un petit frère à leur fils George. Mais leur choix se porte sur un être appelé Stuart, il est tout petit, a de grandes moustaches et de fins poils blancs, bref c'est une petite souris. Papa et Maman Little s'habituent immédiatement à cette présence dans la maison, mais George et le chat Snowbell ne peuvent accepter l'arrivée de cet intrus. Ils imaginent donc les plans les plus infâmes pour se débarasser de la souris, surtout Snowbell qui ne recule devant rien. Mais si Stuart est petit par la taille, il brille par son courage et sa tenacité.