Tandis qu'ils sont à la recherche d'un nouveau toit, nos héros préférés Raphael, Leonardo, Michealangelo et Donatello se retrouvent face à face avec l'infâme Shredder et sa bande. Avec l'aide de la journaliste April O'Neil, du Professeur Jordan Perry et du livreur de pizzas Keno, les Tortues tentent d'arrêter Shredder avant qu'il ne divulgue l'effroyable formule Mutagen, qui transformera tous les habitants de New York en mutants.